Paraliza tek 50-vjeçarët, si hetohet sëmundja e Parkinsonit

Shkaktari kryesor i kësaj sëmundjeje është vdekja e neuroneve. Qelizat e goditura janë të shpërndara në disa zona të trurit, por kryesisht janë të goditura neuronet e substancës së zezë (sostantia nigra) që prodhojnë neurotrasmetuesin dopamina.

Problemi

Ajo që po del në pah është që problemi mund të qëndrojë në 2 pika:
-Problem në përthyerjen e proteinave (protein folding)
-Eliminimi i tyre

Sëmundja e Parkinsonit është shpjeguar për herë të parë në fillim të viteve 1800 nga mjeku anglez James Parkinson që e quajti “paralizë e lëvizshme” dhe sot është një ndër sëmundjet neurologjike më të përhapura. Sipas të dhënave numri shkon deri në afërsisht 1 milion individë të prekur dhe çdo vit diagnostikohen ofro 50.000 raste të reja dhe pritet që në vitet e ardhshme ky numër të rritet. Ndryshe nga ajo që është bërë normale të dëgjohet, kjo sëmundje nuk godet vetëm të vjetrit.

Në 50% të rasteve kjo sëmundje ndeshet pas moshës 60 vjeç, por pjesa tjetër është para kësaj moshe dhe janë gjetur raste dhe para moshës 40 vjeç, falë analizave me pajisjet e fundit për diagnostikën. Terapitë e momentit nuk janë terapi që eliminojnë shkakun por ulin simptomat dhe kjo bën që sëmundja të vazhdojë të jetë prezentë. Vitet e fundit janë kryer shumë zbulime të reja që i kanë hapur rrugën shumë ideve të reja se si të kurohet kjo sëmundje.

Sëmundja

Nga emri që i kishte vendosur mjeku anglez mund të kuptohet se me çfarë lloj sëmundje kemi të bëjmë. Një sëmundje që kryesisht paraqitet me probleme në lëvizje, dridhje të duarve, krahëve dhe pjesëve të tjera të trupit, një ngrirje të gjymtyrëve (si paralizim), ngadalësi në lëvizje (janë persona qe duken sikur numërojnë hapat sepse i bëjnë shumë afër njëri-tjetrit), ekuilibër dhe koordinim i prishur. Disa persona paraqesin probleme me të folurën, gjumin, urinimin dhe funksionet seksuale.

Shkaktari

Shkaktari kryesor i kësaj sëmundje është vdekja e neuroneve. Qelizat e goditura janë të shpërndara në disa zona të trurit por kryesisht janë të goditura neuronet e substancës së zezë (sostantia nigra) që prodhojnë neurotrasmetuesin dopamina. Pra kemi të bëjmë me neurone dopaminergjike (që punojnë me dopaminën).

Neuronet dopaminergjik janë një pjesë themelore e bërthamave të bazës që paraqesin një rrjet kompleks në brendësi të trurit dhe që kanë si funksion koordinimin dhe perfeksionimin e lëvizjeve. Fillimisht truri mund të punojë dhe kur humb një sasi të këtyre neuroneve por shenjat shfaqen atëherë kur humbja nuk kompensohet nga pjesët e tjera.

Kur në fund goditen zonat si talamusi, ganglet e bazës (putamen, bërthama striatale, substanca e zezë dhe globi i zbehtë) dhe korja e trurit, atëherë kemi vetëm kaos. Në shumë autopsi dëmi është parë si një grumbullim proteinash brenda neuroneve dopaminergjik të substancës së zezë. Një grupim i tillë është parë dhe në sëmundje të tjera si Alzhaimer ose morbi i Hangtingtonit. Tek parkinsonizmi quhen trupat e Lewy-t, shkencëtarit gjerman që i kishte parë për herë të parë në 1912.

Diskutimet nëse këto proteina janë shkaktarë të vdekjes qelizore ose kanë funksion mbrojtës vazhdojnë të bëhen por për një gjë janë të sigurt: ato grumbullime kanë brenda dhe sekretin për të kuptuar sëmundjen. Pasi prodhohen proteinat bazuar në informacionin që ka ADN-ja ato kanë nevojë që të mbërrijnë strukturën terciare që të kryejnë funksionin e tyre dhe këtë proces e mbërrijnë në pak milisekonda falë ndihmës së disa proteinave të tjera që janë enzima dhe që quhen kaperone.

Deri këtu kuptohet mekanizmi i rregullt dhe nuk është e vështirë të mendohet që një problem i çdo lloji i kaperoneve mund të çojë në një përkthyerje gabim të proteinave dhe kështu të bëhet shënjestër e sistemit të pastrimit intraqelizor ubikuitine-proteazoma që i shkatërron.

Fakti që ubikuitina ndërhynte në procesin e pastrimit është një gjetje e para rreth 2 viteve që i siguroi çmimin “Nobel” zbuluesve të saj Aaron Ciechanover, Avram Hershko dhe Irwin Rose. Ubikuitina bën pjesë dhe në sistemin kompleks mitokondrial që me anë të 5 fazave që janë kryesisht kalime elektronet, prodhon energjinë në brendësi të mitokondrive. Ubikuitina ngjitet në proteinat e prishura dhe bëhen si tip shenje që të njihet nga proteazoma që ndërhyn duke e shkatërruar në aminoacide një për një.

Studimet

Një dëm tek neuronet e substancës së zezë fillon një seri reaksionesh që çojnë në një stres intraqelizor. Stresi prodhon proteina që janë të përthyera gabim dhe që pastaj mblidhen. Ndoshta ne fillim këto kanë një funksion mbrojtës, sepse proteinat mblidhen dhe nuk përhapen nëpër zonat e tjera të qelizës.

Në këtë pikë aktivizohet sistemi i kaperoneve që tenton të rivendosë rregull tek proteinat si dhe sistemi i pastrimit që të eliminoje ato proteina qe nuk mund të kthehen më në formën origjinale. Por kur kemi një mbizotërim të prodhimit të proteinave të prishura fillojnë problemet.

Bllokohet sistemi i pastrimit, depozitat e kaperoneve mbarojnë dhe proteinat që tani janë kthyer në toksike për qelizën mblidhen dhe shkaktojnë vdekjen e qelizës. Kjo hipotezë mund të shpjegojë 2 forma të parkinsonizmit.

Rreth 95% e pacientëve vuajnë nga ajo që quhet formë sporadike e sëmundjes që shkaktohet nga një ndërveprim mes gjeneve (një person që mund të jetë i ndjeshëm sepse ka gjene paraqesin një mundësi më të madhe të zhvillojnë sëmundjen) dhe ambientit (pesticide dhe substance kimike. Ka qenë pikërisht një material kimik toksik, metilfeniltetraidropiridina (MPTP), papastërti prezente në heroinën që u gjet në trupin e disa të droguarve në San Francisko, dhe që shkaktonte vdekjen e substancës së zezë dhe jepte shenja të ngjashme me parkinsonizmin, që i hapi rrugë idesë që ajo zonë mund të ishte përgjegjëse për sëmundjen).

Në 5% tjetër sëmundja varet vetëm nga gjenet. Zbulohet që mutacione të një gjeni që prodhon proteinën alfa-sinukleine janë përgjegjëse për një formë të trashëgueshme të Parkinsonit. Për ta zhvilluar sëmundjen mjafton të kesh një kopje të gjenit të sëmurë (pra një sëmundje autozomike dominante).

Ky mutacion gjendet vetëm në 1% të pacienteve por rëndësia e kësaj gjetjeje ishte që filluan kërkimet për të gjetur gjene të tjera që mund të jepnin të njëjtën gjë. Alfa-sinukleina ishte gjetur dhe në grumbullin e proteinave në formën normale dhe të prishur, gjë që mund të bënte të mendohej se raporti ndërmjet formës mutante dhe origjinës së parkinsonit ishte rruga për të kuptuar formimin e trupave të Lewy-t në qelizat dopaminergjike të substancës së zezë në pacientët me formën sporadike të sëmundjes.

Gjeni i alfa-sinukleinës kishte si produkt final një proteinë me 144 aminoacide që kishte një rol sinjali në neurone. Mutacionet prodhonin ndryshime shume të vogla në sekuencën e aminoacideve (edhe 1 aminoacid mjaftonte), por të mjaftueshme për të shkaktuar problemet.

Studime treguan që nëse prodhohet në sasi të mëdha, shkakton një shkatërrim të neuroneve, por edhe nëse nuk kthehet në një formë funksionale (një problem me përthyerjen) mblidhej në trupat e Lewy-t. Po ashtu u gjet që ishte në gjendje të shkaktonte edhe bllokimin e sistemit të ubikuitine-proteazomës dhe ishte rezistente kundrejt veprimit të proteazomës mbi të. Po ashtu u gjet që kopje të tepërta të gjenit normal të saj mund të japin Parkinson.

Radhën e kishte gjeni parkin, që rezultoi shkaktar i një forme tjetër të trashëgueshme të Parkinsonit. Por ka një gjë të rëndësishme: mutacionet e tij shiheshin më shumë në personat me Parkinson para moshës 40 vjeç. Sa më e re të jetë mosha që paraqet sëmundjen, aq më shumë ka mundësi që mutacioni të jetë tek ky gen.

Forma e trashëgimisë është autozomike recesive (duhet të marrësh mutacionin nga të dy prindërit që ta zhvillosh sëmundjen por edhe ato që kanë një gen mutant janë persona në rrezik). Mutacionet e këtij geni janë më të përhapura se sa ato të alfa-sinukleinës por akoma nuk ka statistika për këtë gjë.

Analizat e sekuencës së proteinës treguan që ka 2 zona (eng. domain) të quajtura RING dhe se proteinat që përmbajnë atë domain janë të përfshira në rrugët e shkatërrimit te neuroneve. Të dhënat tregojnë që problemet në këtë formë vijnë si pasojë e mungesës së ubikuitinës në sistemin pastrues të proteinave. Kjo gjë bënte të mendoje që parkina ka lidhje me ubikuitinën, gjë kjo që u shfaq e vërtetë. Parkina është ajo që lidh ubikuitinën me grumbullin e proteinave dhe pa ubikuitinën nuk kishte shenjë dhe proteazoma nuk punon në heqjen e tyre. Kërkime të para pak kohëve kanë treguar që një proteinë BAG5 që gjendet në trupat e Lewy-t lidh parkinën dhe i bllokon funksionin, gjë që çon në vdekjen e qelizave dopaminergjike.

Gjëja më e çuditshme është që disa pacientë me mutacion të parkinës nuk kanë trupa të Lewy-t në substancën e zezë. Kjo tregon se proteinat nuk formojnë grupime derisa punon sistemi i ubikuitizimit dhe se proteinat kur nuk janë në formën e trupave të Lewy-t dëmtojnë qelizën. Meqenëse pacientet me mutacione të parkinës që e zhvillojnë sëmundjen në moshën më të hershme, ka mundësi që të mos kenë atë mbrojtjen fillestare që shkaktohet nga grumbullimi i proteinave.

Mutacione të tjera janë gjetur në vitin 2002 ku gjeni ishte DJ-1 dhe se jepte një forme autozome recesive. Pastaj janë hasur mutacione të gjenit UCHL1 (shkakton formë parkinsonizmi familiar), PINK1 (problem metabolik dhe vdekje qelizore në substancën e zezë), LRRK2 (drejton prodhimin e dardarinës që merr pjesë në metabolizëm,shihet në një formë parkinsonizmi të trashëgueshme). Të gjitha këto mund të bëhen shënjestra terapish në të ardhmen.

Trajtimi

Janë parë që nivele të larta të kaperoneve në qelizat e substancës së zezë janë mbrojtëse në rast të një mutazioni të alfa-sinukleinës dhe se mbrojnë kundër vdekjes qelizore. Idetë e para që shkojnë në mend janë ato të ilaçeve që të mund të bllokojnë shkatërrimin e qelizave ose atë të terapisë gjenike që të mund të stimulojë prodhimin e kaperonëve.

Është parë që një përqendrim i lartë i parkinës mbron qelizën nga proteinat e prishura. Tani duhet parë nëse këto gjetje i përshtaten edhe njeriut apo jo sepse këto gjetje bazohen në eksperimente të kryera tek kafshët. Kërkuesit kanë filluar të vendosin në tri faktorë ushqyes të neuroneve (faktorë neurotrofike) që jo vetëm ulin simptomat por edhe tregojnë një mbrojtje të neuroneve si dhe riparojnë qeliza të demtuara.

Është parë që GDNF (glial derived neurotrophic factor), një faktor neurotrofik me prejardhje gliale (glia bën pjesë në qelizat që mbështesin rritjen dhe ushqimin e qelizave neuronale), rrit mbijetësen e qelizave dopaminergjike dhe ul në mënyrë të rëndësishme shenjat e parkinsonit.

Në Angli është duke u kryer një studim duke u dhënë këtë faktor parkinsonianeve. Teknika kërkon futjen e një kateteri në tru, në zonën e bërthamës striatale të majtë dhe të djathtë dhe në ato zona fillon të injektohet në mënyrë të vazhdueshme sasi të vogla GDNF me anë të një pompë që në bark dhe që ka një depozitë 1 mujore GDNF dhe që mbushet me anë të injeksioneve hipodermike gjate një vizitë të thjeshtë ambulatoriale.

Rezultatet e para tek pak pacientë treguan përmirësime dhe së PET (eng. positron emitting tomography) kishte treguar një përmirësim të dobët të marrjes së dopaminës nga ato zona por këto rezultate janë vendosur në dyshim nga një trial i kohëve të fundit që nuk ka treguar ndonjë përmirësim krahasuar me një placebo. Por do të ishte mirë që kërkimet të vazhdojnë mbi këtë terapi sepse edhe ilaçe të tjera si levodopa kanë hasur të njëjtat probleme në fillim por sot janë ilaçet kryesore për kurimin e parkinsonit.

Për GDNF, po provohet edhe metoda e terapisë gjenike, me shpresën që gjeni do japë prodhime të mjaftueshme. Gjeni është futur në një lentivirus, i cili mund ta transferojë në brendësi të qelizave dopaminergjike të bërthamës striatale.

Eksperimenti

Eksperimenti i kryer në 4 majmunë tregoi rezultate të mrekullueshme ku problemet motorë uleshin në mënyrë të rëndësishme dhe se një injektim i ri i MPTP nuk shkaktonte ndryshime. Duke u bazuar në këto rezultate, atëherë u kërkua të futej neurturina, një tjetër proteinë e grupit të GDNF. Eksperimentet janë në fazë preklinike dhe është në program eksperimentimi mbi njerëz.

Metodë tjetër është ajo e futjes së gjenit të proteinës dekarboksilazi që merr pjesë në prodhimin e dopaminës dhe që shton prodhimin e dopaminës. Së shpejti do fillojnë provat mbi paciente.

Diku tjetër ndiqet e njëjta mënyrë por me një drejtim tjetër: të përdoret terapia gjenike për të fikur zonat që hiperaktivizohen kur sasia e dopaminës e ulët (duhet të kujtoj që dopamina bllokonte neurone të acetilkolinës dhe një ulje e saj është edhe shkaktare që këto neurone të riaktivizohen dhe janë pikërisht këto që shkaktojnë dridhjet).

Eksperimentimet tek njeriu do fillojnë së shpejti dhe parashikojnë futjen në anë të viruseve të gjenit të dekarboksilazit të acidit glutamik, një enzimë bazë për prodhimin e GABA-s, një neurotrasmetues bllokues, me shpresën që ky të bllokojë ato qeliza dhe të ulë lëvizjen tipike të parkinsonit.

Tjetër mundësi është ajo e qelizave staminale për të zëvendësuar ato të vdekurat, por që hap shumë debate sepse qelizat merren nga embrione më pak ditë jetë dhe përdorimi i tyre akoma nuk është i qartë. Të marrësh qeliza staminali nga të rriturit paraqitet më pak probleme nga ana bioetike por më shumë nga ana funksionale, sepse është shumë e vështirë të punohet me to. Kështu që nuk dihet akoma nëse trapianti qelizor do jetë një terapi e mundshme në të ardhmen.

Rezultatet e deritanishme kanë treguar që me dhjetëra mijëra neurone jetojnë pas trapiantit por kanë pasur shumë efekte kolaterale dhe përmirësimet kanë qenë modeste. Metoda e fundit është ajo e stimulimit cerebral të thellë duke dërguar stimuj elektrik. Ka akoma shumë për të kuptuar rreth kësaj sëmundjeje por gjetjet e fundit i kanë hapur rrugë kërkimeve dhe terapive të reja për këtë sëmundje.